Oui, il semble que la voie de signalisation de Hedgehog soit aussi particulièrement importante dans les médulloblastomes. Le médulloblastome est une tumeur maligne du cervelet de l'enfant et plus rarement de l'adulte jeune. Les médulloblastomes naîtraient des cellules souche du cervelet. Or, il s'avère que la voie de signalisation de Hedgehog est essentielle dans le processus de maturation cérébrale. Il a été montré que les souris ayant une délétion de PTCH1 développent un médulloblastome dans un tiers des cas. Par ailleurs, un traitement avec un inhibiteur de SMO a conduit à une régression de ces tumeurs in vivo. Enfin, une activation de la voie de signalisation Hedgehog a été observée dans environ 30% des patients atteints de médulloblastomes, généralement consécutive à une mutation inactivatrice de PTCH1.
Dans ce même essai de phase I, un patient de 26 ans présentant un médulloblastome métastatique réfractaire a été traité à la dose de 540mg/j de GDC-0449. Ce patient a eu en l'espace de 2 mois une réponse clinique exceptionnelle avec régression complète d'une adénopathie sus-claviculaire et de masses pré-sternales. Radiologiquement, une masse épidurale a aussi complètement régressé. De plus, le patient a pu se passer de son traitement antalgique par morphiniques à hautes doses. Malheureusement, la réponse a été de très courte durée, puisque le patient a de nouveau progressé un mois plus tard. L'analyse génomique de la tumeur a montré une activation de la voie de signalisation Hedgehog avec la présence d'une mutation de PTCH1.
Ce cas clinique est très riche d'enseignement. Comme pour les cancers basocellulaires, il est la preuve du concept que certains médulloblastomes dont la voie de signalisation Hedgehog est activée peuvent répondre à un traitement par inhibiteur de SMO. Seulement voilà, la réponse a été très transitoire. Alors, est-ce la dose et/ou le schéma qui sont en cause ? Faut-il administrer GDC-0449 en association avec une chimiothérapie ou d'autres thérapeutiques ciblées ? Au final, ce cas clinique est certainement très encourageant pour les patients atteints de médulloblastomes. Cependant, il démontre une fois de plus que l'association population de malades sélectionnée + thérapeutique ciblant une voie de signalisation essentielle dans cette population de malades n'est pas synonyme de guérison. Il est à espérer que dans l'avenir des associations de thérapeutiques ciblées permettront non seulement de prolonger la survie, mais aussi d'augmenter le taux de guérison des patients atteints de cancer.