Cette revue de presse a été réalisée sous la direction scientifique du comité d'experts, en toute indépendance et sous la seule responsabilité de DDL Médias.

Attention, ceci est une revue de presse et/ou un recueil de résumés de communications de congrès dont l'objectif est de fournir des informations sur l'état actuel de la recherche ; ainsi, les données présentées sont susceptibles de ne pas être validées par la commission d'Autorisation de Mise sur le Marché de l'Agence du Médicament, et ne doivent donc pas être mises en pratique.
 
 
Revue de presse n°480
l'actualité hebdo en hématologie
du 6 décembre 2011
Cette revue de presse a été réalisée grâce au soutien institutionnel de CHUGAI PHARMA FRANCE, par les Professeurs Bernard Desablens, Xavier Troussard et Eric Wattel en toute indépendance et sous la seule responsabilité de DDL médias.


Traitement des LAM du sujet âgé par la décitabine.
L’incidence des leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) augmente avec l’âge et c’est après 60 ans qu’elles sont le plus souvent diagnostiquées. Malheureusement les traitements actuellement disponibles sont le plus souvent inefficaces dans cette population. En effet, la proportion de longs survivants est quasi nulle après 60 ans. Pour quelles raisons ? Les LAM du sujet âgé cumulent les facteurs de mauvais pronostic avec avant tout une proportion importante de caryotypes défavorables et une incidence élevée d’expression de gènes de résistance aux drogues de chimiothérapie. En plus de ces données intrinsèques et propres au clone tumoral, l’âge expose aux complications des traitements intensifs. En fait une proportion importante de patients âgés est dite « unfit » pour les chimiothérapies intensives du fait de comorbidités. Ces malades sont ainsi traités symptomatiquement sans aucune chance de rémission ou de survie prolongée. En l’absence même de comorbidité la toxicité des chimiothérapies intensives et surtout des greffes de cellules souches est proportionnelle à l’âge. Enfin, même quand l’approche intensive est possible, elle reste d’une efficacité toute relative. Il est donc urgent de trouver de nouvelles drogues ou approches. Les agents déméthylants comme l’azacitidine ou la décitabine font partie des nouvelles thérapies épigénétiques. Ces drogues sont devenues la référence dans le traitement des syndromes myélodysplasiques de haut risques où elles prolongent significativement la survie par rapport aux traitements symptomatiques voire à la chimiothérapie intensive. De façon intéressante et à la différence des approches intensives, l’évolution sous traitement déméthylant est moins tributaire de l’obtention d’une rémission complète. Lubbert et al nous rapportent les résultats d’une phase II évaluant la décitabine chez 227 malades de plus de 60 ans (âge médian de 72 ans). La décitabine était administrée sur 3 heures à 15 mg/m² trois fois par jours pendant trois jours. En cas d’effet antileucémique ou de stabilisation de la maladie une deuxième cure était délivrée associée à la prise d’acide tout-trans rétinoïque à 45 mg/m²/jour pendant 28 jours. En cas de réponse ou de maladie stable après 4 cycles, un traitement d’entretien était délivré sous la forme de cures de décitabine à 20 mg/m² sur 1 heure par jour pendant trois jours toutes les 6-8 semaines. Le pourcentage de réponses (complète ou partielles) était de 26%. Le taux de réponse n’était pas influencé par le caryotype, y compris en présence de caryotypes monosomiques. La médiane de survie était de 5,5 mois à partir du début du traitement et 28% des malades survivaient à 1 an. La toxicité était principalement hématologique. Ces résultats sont « meilleurs » que ceux obtenus avec les approches habituelles. Ainsi chez les sujets âgés traités intensivement la médiane de survie est de 6-8 mois et à 5 ans la survie de 5-15%. Chez les malades « unfit » comme ceux de cette étude, les traitements par aracytine à faible dose ou par hydréa donnent des médianes de survie de 4 et 3 mois avec 8% et 0% de survie à 2 ans. Les auteurs proposent une évaluation en phase 3 de la décitabine.
Rédacteur : Eric Wattel
 
® DDL médias 2014 - Revue de presse hématologie du 6 décembre 2011

Intérêt pronostique et donc théranostique de la recherche de mutations d’ASXL1 dans les LAM.
ASXL1 est une protéine de la famille Polycomb. Elle est impliquée dans le développement embryonnaire en modifiant la chromatine pour activer ou réprimer l’expression de gènes cibles. Des mutations du gène ASXL1 sont retrouvées dans les hémopathies myéloïdes. Elles concernent exclusivement l’exon 12 et sont observées dans ~10% des leucémies aiguës myéloïdes (LAM), syndromes myéloprolifératifs (SMP) ou myélodysplasiques (SMD), dans ~20% des transformations en LAM des SMD et dans ~50% des leucémies myélomonocytaires chroniques (LMMC). Pratcorona et al ont évalué l’incidence et l’influence pronostique des mutations d’ASXL1 dans les LAM. Pas moins de 882 malades ont été testés pour une mutation acquise de l’exon 12 d’ASXL1 dans l’ADN tumoral et 46 (5,3%) substitutions ont été retrouvées. L’intérêt de l’étude repose sur l’impact pronostique de ces mutations. La présence d’une substitution d’ASXL1 était retrouvée plus fréquemment chez le sujet âgé, en l’absence d’hyperleucocytose ou de phénotype FAB M4 ou, à l’opposé, en présence d’une forme indifférenciée (LAM0). Au plan moléculaire, ces mutations étaient retrouvées plus fréquemment chez les malades sans réarrangement de FLT3 (2% vs 98%) alors qu’aucun malade n’associait une mutation d’ASXL1 avec une substitution de NPM1 (0%). La présence d’une mutation d’ASXL1 s’associait à un taux significativement plus faible de rémission : 61% vs 80%. Comme le montre la figure, les patients porteurs d’une mutation d’ASXL1 avaient une survie globale significativement plus brève : 16 vs 22 mois. Cette différence persistait en tenant compte du statut FLT3. L’indépendance pronostique des mutations d’ASXL1 après analyse multivariée confortait l’intérêt pronostique et donc théranostique de leur recherche en pratique clinique.
Rédacteur : Eric Wattel
> Pratcorona M, Abbas S, Sanders M, Koenders J et al. Acquired mutations in ASXL1 in acute myeloid leukemia: prevalence and prognostic value. Haematologica. 2011 Nov 4.
 
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Leucémie à tricholeucocytes : rôle des facteurs environnementaux.
La leucémie à tricholeucocytes (HCL) est une hémopathie maligne (HM) rare, qui représente environ 2% de l’ensemble des leucémies. Observée essentiellement chez l’homme, le sexe ratio est de 4:1. Son étiologie reste cependant inconnue. Dans cet article, les auteurs rapportent la survenue sur une période de 10 ans d’une HCL chez trois/ 550mineurs, ayant travaillé entre 6 et 14 ans, dans les mines de l’Alabama aux Etats Unis. Le rôle des facteurs environnementaux est discuté, en particulier le risque augmenté chez les éleveurs de bétail, chez les personnes exposées aux pesticides et aux produits du pétrole, au diésel ou aux radiations ionisantes : l’étude de J Clavel en 1995 a montré chez 291 patients avec une HCL comparés à 541 contrôles une association significative avec une exposition aux pesticides ou au diésel avec chez les hommes un OR de 1.5 (95% IC 1.0-2.1) et un risque diminué de HCL chez les fumeurs (1). Dans l’éditorial de la revue (2), Gunnar Juliusson et al discutent les principaux aspects de la HCL : cellules tumorales en provenance de cellules lymphoïdes activées avec une expression génique correspondant à des cellules B mémoire post germinatives et profil muté dans 83% des cas de HCL classique, contrairement à sa forme variante avec utilisation de certains gènes comme VH1-69 ou VH3-23. Le VH4-34 est associé à un bon pronostic dans la LLC, contrairement à la HCL dans sa forme variante, où son utilisation est associée à un mauvais pronostic.
Rédacteur : Xavier Troussard
1. Aristeguieta C, De Perio MA. Three cases of hairy cell leukemia in coal mines. Leuk Lymphoma. 2011 Dec;52(12):2391-2. Epub 2011 Sep 19.
2. Juliusson G, Tadmor T, Polliack A. 'Hairy' cells: where are the roots of this leukemia? Leuk Lymphoma. 2011 Dec;52(12):2205-6. Epub 2011 Jun 20.
 
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Epidémiologie du myélome multiple des os : incidence plus faible chez les chinois migrant en Colombie Britannique.
L’épidémiologie du myélome multiple des os (MM) n’est pas entièrement élucidée, en particulier les variations ethniques ; l’IARC a montré une incidence cinq fois plus élevée de MM chez les américains ou les européens, par comparaison aux Asiatiques. Dans cet article, les auteurs comparent sur la même période (1975 – 2004) les 4441 cas de MM (âge médian de 71 ans : 22-101) enregistrés dans le BRCA (British Columbia Cancer Agency) et les 3106 cas (âge médian de 69 ans : 20-104) enregistrés dans le registre de Hong Kong. Le taux d’incidence âge spécifique est identique dans les deux registres, avec sur la période étudiée, un taux d’incidence standardisé sur la population mondiale de 1.64/100.000 personnes–années (95% CI : 1,37-1,93) pour la population chinoise du BRCA (102 patients) et de 1.78/100.000 dans le registre de Hong Kong (95% CI : 1,73-1,83). Ces taux restent cependant beaucoup plus bas que celui observé dans la population non chinoise du BCRA 3.59/100.000 (95% CI : 3.50-3.68). Cette différence est retrouvée sur les 5 périodes calendaires analysées, dans toutes les tranches d’âge et dans les deux sexes.
Rédacteur : Xavier Troussard
> Chan V, Song K, Mang O, Ip DK et al. Lower incidence of plasma cell neoplasm is maintained in migrant Chinese to British Columbia: findings from a 30-year survey. Leuk Lymphoma. 2011 Dec;52(12):2316-20. Epub 2011 Aug 18.
 
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Lymphome cérébral primitif : autogreffe et radiothérapie.
La place respective en première ligne de traitement de l‘autogreffe et de l’irradiation cérébrale dans le lymphome cérébral primitif fait l’objet de beaucoup de questions mais au final de bien peu d’études prospectives. L’étude OSHO est une étude allemande de phase II initiée il ya presque 10 ans. Les résultats de l’étude avaient été publiés dans le même journal en 2006, cette fois il s’agit de l’actualisation. La chimiothérapie d’induction reposait sur le méthotrexate (2 cycles) suivie d’une autogreffe avec un conditionnement par busulfan thiotepa, enfin certains patients recevaient ensuite une irradiation cérébrale de tout l’encéphale adaptée à la réponse au méthotrexate. Pour 14 patients, l’irradiation n’a pas été nécessaire. Le suivi médian qui est maintenant de 26 mois montre que sur les 23 patients de l’étude, 15 sont décédés. Parmi ceux-ci, 3 le sont de neurotoxicité post irradiation et 5 de rechute. Sur les 8 patients vivants, 6 sont toujours en RC. Les rechutes sont parfois tardives, avec un cas de rechute à plus de 100 mois de la fin du traitement. Pour autant l’analyse du questionnaire de qualité de vie semble apporter des informations plutôt encourageantes pour les 35% de patients vivants. Les auteurs soulignent donc qu’une approche méthotrexate haute dose puis autogreffe n’altère pas significativement les fonctions cognitives. Difficile avec ce travail de savoir quelle place il pourrait y avoir pour l’irradiation cérébrale dans les suites de l’autogreffe. Pour rappel, une étude est en cours en France comparant radiothérapie de l’encéphale et autogreffe (étude PRECIS).
Rédacteur : Steven Le Gouill
 
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La MRD dans le manteau.
78 patients atteints d’un lymphome à cellules du manteau (LCM) avaient participé à une étude du groupe nord-américain CALGB testant une induction par R-CHOP forte dose et méthotrexate suivi par de l’aracytine toujours à forte dose précédant la collecte du greffon pour terminer par une autogreffe (conditionnement par CBV). L’ensemble des cures était administré avec du rituximab. Rien de bien révolutionnaire dans la stratégie de traitement mais cela avait été suffisant aux reviewers de JCO où la partie clinique a été publiée en 2009. Le CALGB revient de nouveau avec la même étude mais cette fois dans haematologica pour nous parler de la valeur prédictive de la maladie résiduelle moléculaire (MRD). La quantification de la MRD se faisait par RQ-PCR (réarrangement IgH et/ou BCL-1/JH) soit sur sang soit sur moelle. 84% des patients étaient évaluable, c’est à dire qu’ils avaient un clone détectable. 17 patients n’ont pas eu des prélèvements collectés selon les recommandations de l’étude et 2 n’ont pas été autogreffés soit au final un groupe de 39 malades complètement évaluables en prospectif pour le MRD. Après induction 46% des patients sont MRD – sur sang puis 74% le deviennent après l’aracytine. Après autogreffe ce pourcentage n’augmente pas. Il en ressort que la probabilité de ne pas avoir rechuté dans les 3 ans post-autogreffe est de 82% pour les patients MRD- après induction contre seulement 48% pour les autres. A l’inverse, la MRD médullaire n’apparaît pas prédictive et donc en discordance avec le MRD sanguine pour un quart des patients. La valeur prédictive de la MRD sanguine en ce qui concerne la rechute est supérieur à celui des autres facteurs testés (MIPI, Ki67 …). Cette étude vient donc confirmer les travaux du groupe européen et du groupe nordique sur la valeur prédictive de la MRD. Elle souligne aussi le poids de l’aracytine dans l’obtention d’une MRD négative. Enfin, elle montre que la MRD avant autogreffe est fortement prédictive de la durée de la réponse. L’absence de valeur prédictive de la MRD médullaire contraste avec d’autres études mais globalement le message va dans le sens d’études précédentes affirmant la valeur prédictive de la MRD avant autogreffe.
Rédacteur : Steven Le Gouill
 
® DDL médias 2014 - Revue de presse hématologie du 6 décembre 2011