Pas de révolution dans ce domaine lors de ce meeting, mais plusieurs présentations intéressantes, qui amènent en fait plus de questions que de réponses.

Deux présentations orales concernaient les risques associés a la prise concomitante de tamoxifène et d’inhibiteur de CYP2D6 (Abstract 508, Abstract 509). Ainsi que cela a été largement montré et discuté, le tamoxifène est modérément efficace directement, son métabolisme l’endoxifène, étant responsable de la majeure partie des effets pharmacologiques. Le tamoxifène est métabolisé en endoxifène par l’intermédiaire du cytochrome p450, et en particulier par l’enzyme CYP2D6. Plusieurs études ont montré que des variations génétiques de CYP2D6 pouvaient expliquer que certaines patientes avaient plus ou moins d’effets secondaires et d’effet bénéfique du tamoxifène. Les « fortes métabolistes » ayant un maximum d’effets secondaires et bénéfiques, au contraire des « faibles métabolistes » qui n’ont pas d’effet secondaire et moins d’effets bénéfiques. Dans le même ordre d’idée, ces deux études s’intéressaient a la prise concomitante de tamoxifène et d’inhibiteur de CYP2D6, en particulier les Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Sérotonine (ISRS ; SSRI en anglais). Ces ISRS sont des antidépresseurs fréquemment prescrits, non seulement pour la dépression, mais également en prévention des bouffées de chaleurs liées au tamoxifène !

La première étude, américaine, correspond à une collaboration entre une compagnie chargée de gérer des remboursements pharmaceutiques (Medco Health Solution) et des chercheurs de l’université d’Indiana. Ils sont partis des 11 millions de membres de la base de donnée de Medco pour identifier 1659 patientes ayant pris du tamoxifène et ce de manière effective pendant au moins 70% de deux ans (aux Etats-Unis, les pharmaciens dispensent le nombre exacte de gélules nécessaires, ils savent donc assez précisément si les patientes prennent réellement leurs traitements). Parmi ces 1659 patientes, 355 prenaient également un inhibiteur « faible » de CYP2D6, et 359 prenaient également un inhibiteur « modéré ou fort » de CYP2D6, la grande majorité de ces inhibiteurs (78%) étant un ISRS, particulièrement la paroxetine (Deroxat®) et la fluoxetine (Prozac®). La durée médiane de la prise concomitante de tamoxifène et de l’inhibiteur de CYP2D6, étaient de 255 jours. L’analyse de survie sans récidive a été faite sur seulement 2 ans (2003-2005). La différence de taux de rechute entre les patientes prenant un inhibiteur modéré/fort et les patientes n’en prenant aucun est significative : 16% de rechutes pour les patientes prenant un inhibiteur modéré/fort, 7.5% pour celles ne prenant rien (HR = 1.92, 95% CI 1.36-2.73, p=0.0002). Par contre, les patientes prenant un inhibiteur « faible » de CYP2D6 n’ont pas plus rechuté que les patientes témoins (8.8% vs. 7.5% à deux ans, HR = 1.07, p=0.6)

La deuxième étude n’est pas significative, et vient nous rappeler que ce domaine est encore assez contradictoire. Cette étude hollandaise était présentée par V Dezentje de l’université de Leiden (Abstract 509). A partir du croisement entre une importante base de données de pharmacie (PHARMO), d’une base de données d’anatomopathologie, et le registre médical hollandais, 1962 patientes ont été sélectionnées pour avoir eu un cancer du sein et pris du tamoxifène au moins 120 jours entre 1994 et 2006. Parmi ces patientes, 212 ont également pris un inhibiteur de CYP2D6 dont 150 de manière concomitante plus de 60 jours. Les résultats sont négatifs : il n’y a pas de différences de rechutes entre les patientes prenant ces médicaments de manière concomitante et les autres (HR = 0.95, p=0.73). Par contre, les auteurs ont mis en évidence que les patientes ne prenant pas correctement leur tamoxifène rechutaient plus que les autres (augmentation du risque de rechute de 27%).

Le discutant de ces deux études était le Dr V Stearns de l’université Johns Hopkins. Il a rappelé que d’autres études ont également apporté des résultats contradictoires, mais que dans l’ensemble il est probable qu’il y ait effectivement une interaction cliniquement significative entre les différents médicaments métabolisés par le CYP2D6 et le tamoxifène. La principale faiblesse de ces deux études est évidement leur caractère rétrospectif et le faible nombre de patientes, en particulier dans l’étude hollandaise qui pourrait simplement être trop petite pour mettre en évidence une interaction. Surtout, les patientes de ces deux études n’ont pas été évaluées pour leurs variant génétiques de CYP2D6, ce qui pourrait être important pour ce qui est des interactions. En particulier, les « bonnes métabolistes » sont les patientes censées bénéficier le plus du tamoxifène, ce sont également les plus à risque d’avoir un effet secondaire comme les bouffées de chaleur, et par la même les plus enclines à prendre un ISRS pouvant diminuer l’efficacité du tamoxifène. En pratique du fait que ces résultats laissent à penser que cette interaction est potentiellement réelle, il a recommandé de ne pas utiliser des inhibiteurs moyen/fort de CYP2D6 en même temps que le tamoxifène, et ce d’autant plus que de nombreux antidépresseurs ne font pas partie de cette catégorie et peuvent donc être utilisés sans arrière pensée.

Une troisième présentation de cette cession orale concernait une étude ancillaire de l’essai BIG01 comparant tamoxifène à letrozole (on rappelle : 4 bras : Tam vs letrozole vs tam puis letrozole vs letrozole puis tam) et s’intéressant au retentissement cognitif de l’hormonothérapie adjuvante, qui serait moindre par le letrozole que par le tamoxifène (Abstract 510). L’évaluation s’est faite à la fin des 5 ans d’hormonothérapie alors que les patientes étaient encore sous traitement. Il était prévu de réaliser l’étude sur 256 patientes, mais finalement, seulement 120 ont été éligibles pour l’analyse. De ce fait, l’analyse comparée des 4 bras de l’étude BIG 01 n’était pas possible et les auteures ont regroupé les patientes du bras « tam puis letrozole » avec les patientes du bras « letrozole » et les patientes du bras « letrozole puis tam » avec les patientes du bras « tam ». 65 patientes prenaient du letrozole lors de l’analyse et 55 prenaient du tam. L’exploration cognitive a comporté 6 tests standardisés sur ordinateur et explorant les capacités de détection, d’identification, d’apprentissage, de mémorisation et d’attention visuelle. Une évaluation statistique était faite pour chacun des tests ainsi que pour un 7° test « composite » à partir des 6 autres. Les deux groupes étaient bien équilibré, il n’y avait pas de différence de perception subjective par les patientes de leurs fonctions cognitives, ni de stress, ni de fatigue, ni de baisse de qualité de vie. Pris un à un les 6 tests cognitifs n’étaient pas significativement différents mais favorisaient tout de même le letrozole. Dans l’ensemble, 54% des patientes sous tam avaient au moins une fonction diminué contre 36% des patientes sous letrozole (p=0.04). De même, le score composite favorisait significativement les patientes sous letrozole (différence de 0.28, p=0.038). Lors de l’analyse en sous groupe des patientes des deux bras monothérapie, les résultats allaient dans le même sens. Cette étude est la deuxième après l’étude TEAM présenté à San Antonio en 2008, elle a montré que les fonctions cognitives des patientes recevant une hormonothérapie adjuvante semble mieux conserver sous inhibiteur de l’aromatase que sous tamoxifène (c’est toujours satisfaisant quand deux études de ce type vont dans le même sens !). A noter que l’ensemble des patientes avaient des scores cognitifs moyens inférieurs à ceux attendus pour ces tests chez une population normalisée. L’interaction de nos traitements adjuvant sur les fonctions cérébrales supérieures reste donc à analyser précisément et pourrait être un sujet particulièrement important dans les années qui viennent, notamment du fait de la prescription de traitement adjuvant à des patientes de plus en plus âgées.

Enfin, on notera l’intéressante étude randomisée allemande qui tente de répondre à une question souvent abordé : la prescription d’analogue de la GnRH en même temps que la chimiothérapie adjuvante chez les femmes préménopausées ne diminuerait pas le risque d’aménorrhées chimio induite (étude ZORO, Abstract 526). Cette étude prospective randomisée a inclus 63 patientes sur 16 institutions, 60 étaient évaluables pour l’analyse finale (3 ont retiré leur consentement). L’âge des patientes variait entre 18 et 45 ans (âge médian : 36 ans), elles étaient toutes préménopausées et devaient recevoir un traitement standard par FEC, FAC, TAC ou EC puis Docétaxel. Elles ont été randomisées entre chimiothérapie + Groserelin 3.6mg/4 semaine (débutant avant et durant toute la chimiothérapie) ou chimiothérapie seule. L’objectif primaire était la présence de règles régulières 6 mois après le traitement : il n’est pas statistiquement différent dans les deux groupes (70% des patientes dans le groupe Groserelin contre 56% des patientes du bras témoin, p=0.4). La médiane de retour des règles est également équivalente : (6.25 vs 7.13 mois, p=0.3), et 2 ans plus tard, il n’y a aucune différence quant au statut hormonal des patientes des deux groupes. 1 patiente de chaque groupe a débuté une grossesse. Il s’agit de la première étude randomisé de ce type. La discussion a insisté sur ce point et, à l’heure actuelle, cette attitude ne peut donc pas être recommandé en dehors d’une étude clinique, ce d’autant plus que l’association entre une hormonothérapie et une chimiothérapie chez les patientes ER+ est potentiellement délétère.

En situation métastatique, plusieurs études méritent qu’on s’y attarde. Tout d’abord, l’analyse en sous groupe de l’étude randomisée letrozole vs letrozole+lapatinib EGF30008 (Abstract 1018). Le lapatinib est un inhibiteur des tyrosines kinase de HER1 et HER2. Cette étude a inclus 1286 patientes ER+, dont 219 ER+ et HER2+. Le résultat de l’objectif principal de cette étude a été présenté à San Antonio en 2008 (amélioration de la médiane de survie sans progression des patientes ER+ et HER2+ de 3 à 8 mois, p=0.01) ; Par contre, il n’y a pas d’amélioration de la SSP de l’ensemble des patientes. Cette analyse n’était réalisée que dans le sous groupe des patientes ER+/HER2-, l’hypothèse était qu’une analyse semi-quantitative de ER permettrait d’identifier un groupe bénéficiant éventuellement de la double inhibition ER/HER1 et 2. Les auteurs ont classé 851 patientes ER+/HER2- pour lesquelles ils avaient assez de matériel biologique en 3 groupes en fonction de leur H-score (score prenant en compte en IHC le nombre de cellules marquées et l’intensité, le score est calculé pour ER et PR). Ils ont mis en évidence que les patientes présentant un H-score minimum pour ER semblaient bénéficier du lapatinib en plus du letrozole (70 vs 77 patientes, médiane de SSP passe de 6.7 à 13 mois, p=0.01). Les deux autres groupes de patientes n’ont par contre aucun bénéfice du lapatinib. Ces résultats sont intéressants et pourraient bien confirmer l’importance de l’activation des voies des tyrosines kinase HER1 et HER2 dans l’hormonorésistance. Néanmoins, il s’agit d’une étude rétrospective en sous groupe non programmé, elle demande évidement à être confirmé. Ce d’autant plus qu’une autre étude présentée lors de la même session (Abstract 1014) a étudié l’intérêt du gefitinib (inhibiteur de HER1) en plus de l’anastrozol ou du tamoxifène en fonction de l’exposition précédente à une hormonothérapie. Là encore, il s’agit d’une étude en sous groupes d’études randomisées. Les auteurs ont associé les données de deux études (anastrozol/gefitinib vs. anastrozol et tam/gefitinib vs tam). Ils ont fait un montage statistique compliqué à comprendre, pour finalement conclure que seules les patientes qui n’avaient jamais été exposé à une hormonothérapie bénéficiaient de l’ajout du gefitinib. Ces résultats vont donc à l’encontre du précédent, puisque ces patientes « naïves » sont censées être les plus hormono-sensibles. La conclusion de la discussion était de ce fait qu’il nous faut attendre plus de données pour évaluer précisément l’intérêt des inhibiteurs de HER1 en association avec l’hormonothérapie.

Dans la cession poster, on notera l’étude de phase II présenté par Henry Rocher qui a testé l’intérêt de l’association entre la groserelin et l’anastrozol en première ligne métastatique chez des patientes pré-ménopausées (Abstract 1079). 33 patientes ont été incluses dans des centres français, leur âge médian était de 44 ans et 87% avaient à l’inclusion des règles régulières. 6 avaient reçu du tamoxifène en adjuvant. Le taux de réponse globale était de 54 % (18/33) avec 4 patientes en RC. La médiane de temps à progression était de 13 mois. Ces résultats confirment donc l’efficacité de l’association analogues de la GnRH/AI en situation métastatique chez les patientes préménopausées, ainsi que cela avait déjà été montré dans une autre étude de phase II publiée à l’ASCO en 2007 (Abstract 1030). Enfin, Jérôme Doyen présentait une série Niçoise d’hommes présentant un cancer du sein traité par IA (Abstract 1130). Cette étude rétrospective comprend 15 patients présentant un cancer du sein métastatique évolutif lors de la mise sous AI (anastrozol, letrozole ou exemestane). 7 avaient déjà reçu un traitement hormonal. 2 patients ont présenté une rémission complète et 4 une rémission partielle pour un taux de réponse globale de 40%. La médiane de SSP était de 4.4 mois. De manière très intéressante, 6 patients on eu des dosages hormonaux à partir de prélèvements conservés dans une sérothèque. Ils ont pu observer que 5 avaient effectivement des taux d’œstradiol tres bas sous AI, mais que l’un d’entre eux avait un taux qui était remonté à 330 lors de sa progression, ce qui correspond sans doute à une levée de l’inhibition médiée par la boucle de feed back négatif des hormones sexuelles sur l’hypothalamus. Si cette situation est fréquente, elle pourrait justifier l’utilisation d’analogue de la GnRH avec les AI chez l’homme, ainsi que cela a été conseillé par l’équipe du MD Anderson (S Giordano SH, J Clin Oncol. 2006 Jul 20;24:e42-3) mais reste discutable.