Aucune révolution dans ce domaine, on note l’arrivée du Bevacizumab, la multiplication des études de néo adjuvant à des fins plus biologiques que cliniques et la précision de l’intérêt du cisplatine dans les cancers triple-négatif.

Commençons par ce dernier point. Lors de la cession orale « clinical syposium : basal like and triple negative breast cancer, Definition and therapeutic option », J Gronwald de l’université de Poméranie en Pologne, a présenté une étude de cisplatine en situation néo-adjuvante pour les patientes présentant une mutation germinale de BRCA1 (Abstract 502). En Pologne, il existe une incidence assez marquée de mutation germinale de BRCA1, avec une prédominance de trois mutations délétères bien identifiées, permettant un screening des patientes assez simple. Cette équipe a recherché de manière systématique une de ces trois mutations sur 3629 patientes de moins de 50 ans présentant un cancer du sein localisé et en a trouvé une dans 5.5% des cas. Ils ont alors mis en place des projets de recherches spécifiques, particulièrement en situation néo-adjuvante. Avec différentes chimiothérapies traditionnelles, les résultats étaient mitigé (8 à 20 % de pCR). Ils ont alors testé le cisplatine à la dose de 75mg/m² pour quatre cures. Une étude pilote sur 10 patientes retrouve 9 pCR. Elle est alors étendue à 25 patientes. L’âge moyen était de 46 ans, 80% des patientes étaient triple-négative, 10 avaient un T1, 10 un T2 et seulement 5 avait un T3 ou 4. Le taux de pCR est impressionnant : 18/25 soit 78%. Ces résultats, pour intéressants qu’ils soient, doivent être interprétés avec précaution. Eric Winer, du Dana-Farber à Boston qui discutait cette cession, a justement, fait remarquer (i) qu’il s’agit d’une population très sélectionnée (toutes mutées BRCA1, sur troix mutations précises) et (ii) qu’il s’agissait de plus petites tumeurs que celles généralement incluses dans les programmes de chimiothérapie néoadjuvant, avec près de la moitié d’entre elle classées T1. Les autres résultats avec cette approche ne sont pas si convaincants. Ainsi E Winer a rappelé dans son topo que J Garder (également du Dana-Farber) a publié à San Antonio en 2006 une étude équivalente (4 cisplatine 75mg/m² en néoadjuvant) pour des triples négatif T2 ou T3, le taux de réponse n’était que de 22%. Par contre, les deux patientes muté BRCA1 font effectivement parties des 6 qui étaient en pCR. Une nouvelle étude, toujours par la même équipe, à été publiée cette année en poster (Abstract 551). Elle teste l’intérêt d’une association cisplatine-avastin sur des patientes triple négatif. 51 patientes ont été incluses, elles ont reçu 4 cures de cisplatine 75mg/m² associé à du bevacizumab, 15 mg/kg toutes les trois semaines. Après l’intervention chirurgicale, elles recevaient en plus de l’AC +/- paclitaxel. Sur 46 patientes évaluables, le taux de pCR est modéré de 37%, avec une toxicité non négligeable puisque deux patientes (12%) ont présenté un problème d’embolie pulmonaire. Du fait de l’ensemble de ces résultats, Eric Winer a terminé son commentaire sur cisplatine et triple négatif en concluant que les données actuellement disponibles n’étaient pas assez robustes pour considérer que cette drogue est un standard dans la prise en charge de ces patientes.

Deux autres études ont évalué l’intérêt du bevacizumab en situation néo-adjuvante. En poster discussion était présenté l’association nab-paclitaxel – carboplatine, bevacizumab, et trastuzumab en néo-adjuvant pour les tumeurs HER2+ (Abstract 527). 29 patientes on été incluses, avec un âge médian de 52 ans, la taille tumorale médiane était de 3,2 cm, 54% des patientes étaient RH+. Le traitement comportait Nab-paclitaxel 125 mg/m² J1, J8, J15 ; carboplatine AUC=6 J1-J28 ; bevacizumab 5 mg/kg/sem et trastuzumab 2 mg/kg/sem, le tout pour 6 cures. Ce traitement assez compliqué a donné des résultats intéressants mais pas réellement impressionnants par rapport à ce qui a été publié sans bevacizumab : le taux de pCR était de 58%, soit 14 sur 24 patientes évaluables, en sachant que les patientes ayant arrêté le traitement de leur fait (2 patientes) du fait d’une toxicité (1 patiente) ou qui ont été exclues pour non compliance (2 patientes), n’ont pas été incluses dans l’analyse ! La toxicité était raisonnable (une seule patiente n’a pas terminé son traitement pour toxicité, pas de toxicité cardio-vasculaire grave).

La troisième étude comportant du bevacizumab en situation néo-adjuvante concernait également les patientes HER2+ et était en poster : association EC suivi de Docétaxel, bevacizumab, et trastuzumab en néo-adjuvant/adjuvant pour les tumeurs HER2+ (Abstract 580). Cette étude de phase II avait pour but de valider le schéma thérapeutique, évaluer sa toxicité et son efficacité en situation néo-adjuvante. Le schéma comporte 4 cures d’EC (E : 90mg/m², C600mg/m²) puis 4 cures de docétaxel 100mg/m². Le bevacizumab était donné à 15mg/kg/3 semaines a partir de la 4ème cure d’EC et le trastuzumab à 2 mg/kg/s à partir de la première cure de docétaxel. 99 patientes ont été incluses, 50 était des T3 /T4 et ont reçu ce traitement en néo-adjuvant. 22 d’entre elles étaient en pCR (44%). Pour les patientes ER-, ce taux était de 57% (12/21) et pour les ER+ de 41% (12/29). Là encore, ces résultats sont intéressants mais ne semblent pas très nettement supérieurs à ceux obtenus chez ce type de patiente avec un traitement adjuvant comportant du trastuzumab sans bevacizumab (dans les différentes phases II et III publiées ces taux de pCR varient entre 40 et 60%, cf de nombreuses communications à San Antonio 2008). Surtout, les auteurs rapportent que deux patientes ont présenté une dysfonction cardiaque de grade III selon la NYHA. Ils considèrent que « ce n’est pas plus qu’attendu », cela nous semble tout de même inquiétant sur une petite série.

Les allemands ont présenté l’analyse finale de l’étude Gepartrio (Abstract 524). Cette grande étude néoadjuvante (2072 patientes !) a déjà été présentée en partie à San Antonio. Les résultats définitifs des différents bras de traitement dans les différents sous types de cancer du sein étaient rapportés ici. On rappelle que le design était très intéressant, avec une première évaluation clinique après 2 cures de TAC. En cas de bonne réponse, les patientes étaient randomisées entre 4 ou 6 cures de TAC supplémentaires. En cas de mauvaise réponse, les patientes étaient randomisées entre 4 cures de TAC supplémentaires et 4 cures de vinorelbine-capécitabine. Parmi les 1122 patientes répondeuses, dans leur ensemble il n’y avait pas d’intérêt à poursuivre jusqu'à 8 TAC. En détaillant les sous groupes IHC, les résultats sont un peu plus subtils : pour les patientes triples négatives, les taux de pCR sont les mêmes à 53% après 6 ou 8 cures. Pour les ER+ ou PR+ et HER2-, il passe de 8% à 13% (p=NS). Pour les ER-HER2+, il passe de 37% à 38% (p=NS). Par contre, pour le sous groupes des patientes ER+ PR+ et HER2+, le taux de pCR passe de 13 à 23 %, p=0.023. Néanmoins, aucune de ces patientes n’avaient reçu de trastuzumab en néo-adjuvant, ce qui rend l’interprétation de ces résultats délicate par rapport aux études actuelles qui comportent toutes du trastuzumab avant la chirurgie.

Parmi la population non-répondeuse après deux cycles, cette étude montre clairement l’inutilité de modifier le traitement pour une chimiothérapie différente : pour l’ensemble des 950 patientes randomisées entre poursuite du TAC et 4 cure de vinorelbine-capécitabine (NX), le taux de pCR est le même : 7.8 vs 7%. Pour les patientes triples négatives, cette attitude est clairement délétère avec un taux de pCR de 6% dans le bras TAC et de 0% dans le bras NX (p<0.001, importance des agents alkylants dans cette population ?).

Une étude présentée dans cette même cession posait la question de la prédiction de la sensibilité aux anthracyclines par les anomalies deTOP2A (Neoadjuvant TOP trial, Abstract 523). Cette étude européenne à été spécifiquement désignée pour identifier des marqueurs prédictifs de la réponse aux anthracyclines chez des patientes ER négatif. Le traitement néoadjuvant ne comportait que de l’épirubicine à la dose de 100mg/m² toutes les 3 semaines. 149 patientes ont été incluses, la majorité (60%) avait moins de 50 ans. Les T1, T2, T3 et T4 représentaient 14%, 71%, 3% et 11% des patientes respectivement. 32% patientes étaient HER2+. Le taux de réponse complète était de 14,5%. Une amplification du gène de la topoisomérase (TOP2A) était retrouvée dans 11% des cas, toujours associée à une surexpression d’HER2. En analyse univariée, les facteurs biologiques prédictifs d’une pCR était l’amplification d’HER2 (p=0.03), une amplification de TOP2A (6 pCR pour 15 patientes) ou une délétion de TOP2A (3 pCR pour 13 patientes) alors que seule 6 des 76 patientes TOP2A normales ont eu une pCR (p=0.0002). L’amplification de TOP2A simplement évaluée par PCR quantitative est également corrélée à la réponse. De manière intéressante, la polysomie 17 a été également étudiée. Des anglais avaient brillamment défendu à San Antonio en 2008 l’hypothèse que c’était en fait cette polysomie 17 et non pas des anomalies de TOP2A ou de HER2 qui sont associées à une sensibilité aux anthracyclines (SABCS 2008, Abstract 45). Cette étude n’est donc pas en faveur de cette hypothèse mais de celle défendue par D Slamon. L’évaluation de l’amplification/délétion de TOP2A pourrait bientôt être réalisée systématiquement pour prescrire ou pas des anthracyclines.

Plus classiquement, un intergroupe anglais présentait en poster discussion l’étude Neo-tAnGo qui teste l’intérêt en situation néo-adjuvante de l’adjonction de gemcitabine (G) à une association epirubicine (E) cyclophosphamide (C) et paclitaxel (P) (Abstract 520). 831 patientes ont été randomisées dans un schéma 2x2 comportant donc 4 groupes et devant répondre à deux questions : l’apport de la gemcitabine et l’intérêt de débuter par les taxanes plutôt que par les anthracyclines. Les groupes étaient les suivant : 4 EC puis 4P, 4EC puis 4PG, 4P puis 4EC, 4PG puis 4EC. E : 90mg/m²/21j, C : 600mg/m²/21j, P : 175 mg/m²/14j, G : 1000mg/m²/14j. Les caractéristiques des patientes étaient bien équilibrées entre les groupes, la plupart des patientes avaient un cancer assez avancé (25% inflammatoire, 50% N1, 34% ER-, 25% HER2+). Le taux de pCR en fonction ou pas de l’ajout de gemcitabine n’était pas différent (17% avec ou sans G). Par contre, la séquence T+/-G suivit d’EC faisait significativement mieux que la séquence classique EC suivit de T+/-G : 20% vs 15%, p=0.003. Ce résultats méritent qu’on s’y arrête, H Rugo (San Francisco), le discutant de ces posters, a émis l’hypothèse que cela pouvait être du à un effet anti-angiogénique des taxanes dont l’intérêt serait maximum au début du traitement. Concernant la gemcitabine en situation adjuvante, ces résultats confirment les résultats négatifs de l’étude adjuvante tAnGo (ASCO 2008, Abstract 506), l’addition de cette drogue ne permet clairement aucune amélioration des schémas classiques.

Je terminerai en parlant de l’étude I-SPY qui a été présenté en oral par L Esserman de l’université de caroline du nord (Abstract 515). Le but de cette étude est purement cognitif. Il s’agit d’évaluer l’intérêt des différents profils moléculaires connus pour prédire la réponse et la survie de patientes recevant une chimiothérapie néo-adjuvante de type AC puis paclitaxel. Il s’agit d’une étude collaborative internationale comportant plusieurs centres américains et hollandais. Elle est très ambitieuse, plusieurs biopsies sont congelées avant tout traitement et de nouveau lors de la chirurgie. En plus des analyses IHC classiques, des analyses moléculaires extensives sont réalisées, en particulier une analyse transcriptomique complète (puce Agilent) pour le niveau d’expression des transcrits, une analyse CGHarray pour les délétions et amplifications génétiques, et une analyse en protéine array pour l’expression d’un certain nombre de protéines d’importance (en particulier les kinases). La réponse au traitement est évidement évaluée par des IRM itératives puis classée en pCR et en « residual cancer burden » (RCB) qui donne des résultats de 0 à 3 plus subtils que le binaire pCR ou pas pCR. Pour simplifier le tout, l’ensemble de la masse de données générées est transmis continuellement dans une base de données du NCI ou doivent être réalisées des analyses mathématiques trop complexes pour être appréhendées ici. Les premiers résultats rapportés à ce congrès ont porté sur 273 patientes incluses dans 9 institutions. La taille tumorale médiane était de 6 cm. Dans l’ensemble, une pCR a été obtenue chez 27% des patientes. Les « très bonnes répondeuses » évaluées par un score RCB de 0/1 sont 36%. Pour la suite, les résultats sont un peux décevants au regard de l’investissement. En pratique, on peut résumer ainsi : les principaux classements moléculaires et IHC identifient d’abord des tumeurs peu agressives, associées à des taux de pCR et RCB faibles mais de bon pronostique malgré tout (ER+HER2- ou LuminaleA, ou 70 gènes d’Amsterdam « low », ou 21 gens set « low »). Le taux de pCR et de ces tumeurs varie de 5 à 10% et le taux de RCB 0/1 de 14 à 20%. Pour ces sous types peu agressifs, l’obtention d’un bon RCB n’est pas nécessaire pour avoir un bon pronostique. Le deuxième type de tumeur sont les agressives, définies suivant les techniques utilisées comme HER2+ ou ER-, ou LuminaleB ou basal, ou 70 gènes d’Amsterdam « High », ou 21 gènes set « High ». Ces tumeurs agressives répondent mieux à la chimiothérapie (pCR de 30 à 50%, RCB 0/1 de 38 à 80%) mais leur pronostique reste moins bon, sauf en cas de pCR ou de RCB0/1, ce dernier étant un meilleur outil pour établir le pronostique. En particulier, une réponse histologique classée RCB 2 ou 3 prédit mieux le risque de rechute que la simple non-pCR.

Ces résultats initiaux ne sont pas révolutionnaires mais il est évident que les données biologiques massives générées dans cette étude devraient permettre déjà de fabriquer des modèles pronostiques plus précis que ceux utilisés pour l’instant et, surtout, de mettre en évidence des voies d’activation moléculaire impliquées dans l’agressivité tumorale et la réponse au traitement pour identifier les molécules à cibler préférentiellement dans de futures essais par des drogues disponibles ou à développer.

Il semble évident, une fois de plus, que l’intégration toujours plus importante de la biologie et particulièrement de la biologie à haut débit, dans la recherche clinique, sera un enjeu majeur dans les années qui viennent.