Les cancers du sein triple négatif (HER-2, RE et RP) ont un pronostic particulièrement sombre au stade métastatique, avec une survie sans progression (PFS) qui ne dépasse pas 4 mois [1] et une survie globale (OS) médiane à 13 mois [2]. Ils ont tendance à métastaser rapidement à distance avec une prédilection pour les localisations cérébrales (Abstract 1026, Abstract 1064). Par ailleurs, la survie des patientes TNBC ayant des métastases cérébrales semble plus courte que celles des patientes surexprimant HER-2 et/ou les récepteurs hormonaux (Abstract 1026, Abstract 1027).
La session plénière de l’ASCO 2009 a été clairement marquée par les résultats préliminaires et très encourageants d’une étude de phase II randomisée testant un inhibiteur de poly (ADP-ribose) polymérase-1 (PARP-1), le BSI-201, en association avec carboplatine et gemcitabine (vs placebo) chez des patientes ayant des TNBC (Abstract 3).
Les PARP sont des enzymes impliquées dans la réparation des altérations de l’ADN, notamment celles induites par la chimiothérapie. Il existe plusieurs sous-types dont PARP-1. L’activité de PARP-1 est augmentée dans la majorité des TNBC. Les inhibiteurs de PARP-1 inhibent la réparation de l’ADN, et favorisent donc la mort cellulaire. Leur action est synergique avec les chimiothérapies qui altèrent l’ADN notamment les sels de platine. Plusieurs molécules inhibant l’activité PARP sont actuellement en cours de développement notamment dans les cancers du sein et de l’ovaire chez les patientes porteuses de mutation BRCA-1 (Abstract 501, Abstract 5500). En effet, la majorité des patientes porteuses d’une mutation constitutionnelle de BRCA-1 dans le cadre de syndromes héréditaires de cancers du sein et de l’ovaire présentent des tumeurs du sein ayant des caractéristiques cliniques et histologiques similaires. Ces deux types de tumeurs expriment peu HER-2/ER/PR, présentent souvent une mutation de TP53 et un phénotype basal-like. A l’histologie ces tumeurs sont souvent peu différenciées (haut grade), et elles sont très sensibles aux agents altérants l’ADN (tels que les sels de platine). Et même en l’absence de mutation constitutionnelle de BRCA-1, les TNBC présentent souvent des altérations fonctionnelles de BRCA-1. Comme le gène BRCA-1 code pour une protéine de réparation de l’ADN, la protéine mutée est responsable d’une anomalie constitutionnelle de la réparation de l’ADN. L’utilisation d’inhibiteur de PARP dans des tumeurs déficientes en activité BRCA-1 va entraîner l’accumulation des cassures simple brin et aboutit à des cassures double brins. Ces cassures vont bloquer la fourche de réplication et entraîner la mort des cellules tumorales par synergie létale.
Plusieurs études précliniques ont montré la synergie in vitro du BSI-201 avec le carboplatine ou la gemcitabine sur des lignées cellulaires de TNBC (BiPar Sciences data). Joyce O’Shaughnessy (Baylor Sommons Cancer Center, Dallas) a présenté en session plénière les résultats préliminaires d’une étude de Phase II randomisée évaluant l’association du BSI-201 (5.6mg/kg j1 j4 j8 j11 en IV) au carboplatine (AUC2/j1 j8)-gemcitabine (1000 mg/m2 j1 j8), comparée à la même chimiothérapie et placebo chez des patientes suivies pour TNBC et ayant reçu 0-2 lignes de chimiothérapie en situation métastatique. La présence de métastases cérébrales était autorisée, ce qui contraste avec la plupart des études en situation métastatique et renforce l’intérêt de cette étude. 86/123 patientes étaient évaluables. Le rajout du BSI-201 faisait passer le taux de réponse objective (ROO) de 16% à 48%, la PFS de 3.3 à 6.9 mois (p < 0.0001) et l’OS de 5.7 à 9.2 mois (p = 0.0005).
Les résultats d’une étude de phase II évaluant un autre inhibiteur de PARP-1, l’olaparib (AZD 2281) chez les patientes suivies pour un cancer du sein métastatique et porteuses de mutation BRCA, ont été présentés en communication orale (Abstract 501). Etaient incluses des patientes ayant reçu au moins une ligne de chimiothérapie. Cette étude comportait 2 cohortes de 27 patientes chacune, recevant 100 mgx2/j ou 400 mgx2/j per os. Un effet anti-tumoral dose-dépendant a été observé, avec un taux de réponse objective estimé à 41 % dans la cohorte 400 mg x 2/j (PFS à 5.7 mois) et seulement de 22 % dans la cohorte à 100 mgx2/j (PFS à 3.8 mois). L’olaparib a également montré un effet antitumoral chez les patientes suivies pour un cancer de l’ovaire et porteuses de mutation de BRCA avec un taux de réponse objective à 57.6% à la posologie de 400 mgx2/j (Abstract 5500).
D’autres études ont testé les sels de platine chez les patientes ayant une mutation de BRCA-1. Une étude de phase II présentée en communication orale dans la session TNBC (Abstract 502) a montré que le cisplatine seul (75mg/m2 toutes les 3 semaines pendant 4 cycles) administré en néoadjuvant chez 25 patientes porteuses d’une mutation BRCA-1 entraînait un taux de réponse complète histologique (pCR) à 72%. Ces résultats sont comparables à ceux rapportés récemment par Frasci et al [3], où les auteurs ont observé un taux de pCR estimé à 63%. Une autre étude de phase II a été présentée également par l’équipe de Gronwald avec le même schéma thérapeutique de cisplatine seul (75mg/m2 toutes les 3 semaines pendant 4 cycles) mais en situation métastatique de patientes porteuses de mutation BRCA-1 (n=15, dont 10 TNBC). Le taux de réponse objective de 72%, avec un taux de RC à 46% (Abstract 1099). Les résultats impressionnants de deux études évaluant le cisplatine seul (Abstract 502, Abstract 1099) doivent être interprétés avec prudence vu le faible nombre de patientes. Cependant, si les résultats rapportés à l’ASCO 2009 sont confirmés, les inhibiteurs de PARP et les sels de platine pourraient rapidement représenter deux thérapeutiques majeures dans les TNBC et les tumeurs BRCA.
D’autres molécules ont été testées dans les TNBC métastatiques avec des résultats variables. La trabectedine est une molécule extraite d’une algue marine (Caribbean tunicate) qui interfère avec les voies de réparation de l’ADN. Elle est actuellement utilisée en Europe dans les sarcomes des tissus mous (STS) métastatiques (principalement liposarcomes et leïomyosarcomes). La cytotoxicité de la trabectidine dans les STS est dépendante de l’activité synergique de deux mécanismes de réparation de l’ADN : la réparation efficace de l’excision des nucléotides (révélée par une augmentation de XBG et ERCC1) et le déficit de la réparation de la recombinaison homologue (révélée par une diminution de l’activité BRCA-1). Les tumeurs qui présentent ces deux anomalies, en particulier celles mutées en BRCA-1 seraient donc plus sensibles à la trabectidine. Les résultats préliminaires d’une étude de phase II randomisée comportant trois groupes de patientes: TNBC (n=50), HER-2 positif (n=24) et patientes porteuses de mutation BRCA (n=21) traitées par trabectidine à la posologie de 1.3 mg/m2 toutes les 3 semaines ont été présentés en poster discussion (Abstract 1010). Le groupe TNBC a été arrêté prématurément (n=43) car peu d’efficacité avec une PFS médiane estimée à 1.5 mois, mais l’analyse pharmacogénomique de 15 tumeurs TNBC a montré que la surexpression de XPG, ERCC1 associée à un déficit en BRCA-1 améliorait la PFS médiane à 3.1 mois. Ces observations restent à confirmer sur le reste de la cohorte TNBC, et on attend avec impatience les résultats de la cohorte BRCA-1.
Bibliographie
1. Kassam F, Enright K, Dent R, Dranitsaris G, Myers J, Flynn C, Fralick M, Kumar R, Clemons M. Survival outcomes for patients with metastatic triple-negative breast cancer: implications for clinical practice and trial design. Clin Breast Cancer. 2009; 9(1):29-33.
2. Lin NU, Claus E, Sohl J, Razzak AR, Arnaout A, Winer EP. Sites of distant recurrence and clinical outcomes in patients with metastatic triple-negative breast cancer: high incidence of central nervous system metastases. Cancer. 2008;113(10):2638-45.
3. Frasci G, Comella P, Rinaldo M, Iodice G, Di Bonito M, D'Aiuto M et al. Preoperative weekly cisplatin-epirubicin-paclitaxel with G-CSF support in triple-negative large operable breast cancer. Ann Oncol 2009 Feb 13. [Epub ahead of print]
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