Plusieurs communications portant sur les thérapeutiques ciblées anti-HER-2 ont été présentées. Différentes associations ont été évaluées notamment celle des deux anticorps monoclonaux, anticorps monoclonal et inhibiteur de tyrosine kinase (ITK), anticorps monoclonal et chimiothérapie.
Les associations anticorps monoclonal et chimiothérapie concernait principalement le trastuzumab. Les résultats d’une phase II évaluant une nouvelle molécule le T-DM1 qui associe le trastuzumab et un puissant inhibiteur de microtubules (DM1) chez des patientes lourdement prétraitées ont été présentés en communication orale (Abstract 1003) et en poster discussion (Abstract 1017). Le mécanisme d’action de cette molécule est basé sur le fait que le trastuzumab va se lier avec une haute affinité au récepteur HER-2, ce qui va entrainer son internalisation et donc la libération intracellulaire de DM1 d’où un effet cytotoxique important [4].
Sur 112 patientes incluses, 96 étaient évaluables pour l’efficacité. Le taux de ROO était estimé à 32%, avec une PFS à 7.4 mois pour les patientes HER-2 positive. Ces résultats sont très intéressants vu le contexte de patientes lourdement prétraitées, avec un nombre médian de traitements antérieurs à 3.
D’autres molécules de chimiothérapies ont été évaluées en association avec le trastuzumab. Il s’agit essentiellement d’études de phases II non randomisées incluant un nombre limité de patientes (< 50) en première ou deuxième ligne de traitement : vinorelbine, capecitabine et trastuzumab (Abstract 1020), docetaxel, gemcitabine et trastuzumab (Abstract 1096), capecitabine, docetaxel et trastuzumab en première ligne de traitement (Abstract 1111). Ces études confirment la bonne tolérance et l’efficacité du trastuzumab quelque soit la molécule de chimiothérapie associée.
Le panobinostat (LBH589) un puissant inhibiteur pan-deacetylase (pan-DAC) a été évalué à la fois en IV et en per os en phase Ib en association avec le trastuzumab (Abstract 1081). Les résultats préliminaires à partir de 33 patientes ne montrent pas de réponse objective mais 8 patientes ont présenté une stabilisation.
L’association de deux thérapeutiques anti-HER-2 a été étudiée dans plusieurs études vu les bénéfices observés notamment dans l’étude de phase II associant lapatinib et trastuzumab (Abstract 1015) et présentés à l’ASCO 2008. Le neratinib (HKI-272), un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) pan-erb, a été associé au trastuzumab dans une étude de phase I/II chez des patientes lourdement prétraitées (Abstract 1004). Sur 45 patientes incluses, 33 étaient évaluables avec un ORR à 27% et une PFS médiane à 19 semaines. Les toxicités de grade 3-4 étaient essentiellement digestives de type diarrhée (13%) et nausées (4%), ce qui est classique avec les ITK. Un autre ITK anti-EGFR et anti-HER-2, le BIBW 2992 a montré un effet anti-tumoral d’après les résultats d’une étude de phase II ayant inclus 40 patientes (Abstract 1023). Le pertuzumab, un anticorps monoclonal anti-HER-2 a été évalué dans une petite étude de phase II (n=29) qui comparait le trastuzumab seul, le pertuzumab seul et l’association des 2 anticorps (Abstract 1022). Le pertuzumab a montré un effet anti-tumoral surtout en association avec une PFS à 11.6 semaines, contre 7.1 semaines lorsqu’il est administré seul.
Concernant le lapatinib, une étude de phase I a évalué la toxicité de l’association epirubicine et lapatinib chez des patientes en situation métastatique (Abstract 1107). En effet l’amplification de la topoisomerase II (Topo II), enzyme cible des anthracyclines, survient chez un tiers des patientes surexprimant HER-2. Comme l’association anthracyclines et trastuzumab n’est pas faisable du fait de la potentialisation de la toxicité cardiaque avec un risque de dysfonction cardiaque estimé à 27 % [5], l’évaluation de la faisabilité de l’association lapatinib (moins toxique pour le cœur que le trastuzumab) et anthracyclines est une question très intéressante. Dans cette étude, le premier palier epirubicine (75 mg/m2) et lapatinib (1250 mg/j) a été déclaré comme dose maximale tolérée (DMT) du fait de la survenue de 2 cas de toxicité grade 3 (dont un cas de dysfonction cardiaque) au palier II (epirubicine 80 mg/m2). Une étude de phase II évaluant cette association chez les patientes surexprimant HER-2 et présentant une amplification de Topo II est prévue.
Enfin une étude rétrospective s’est intéressée à la toxicité hépatique du lapatinib, en analysant les données de 16 essais cliniques ayant inclus 2968 patientes (Abstract 1043). Le taux de toxicité hépatique grade 3 a été estimé à 1.5%, et concernait principalement l’association lapatinib et chimiothérapie (paclitaxel ou capecitabine) ainsi que l’association lapatinib et letrozole (3%).

Bibliographie 

4. Lewis Phillips GD, Li G, Dugger DL, Crocker LM, Parsons KL, Mai E et al. Targeting HER2-positive breast cancer with trastuzumab-DM1, an antibody-cytotoxic drug conjugate. Cancer Res. 2008; 68(22):9280-90.
5. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H, Paton V, Bajamonde A et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001; 344(11):783-92.