The epithelial cell adhesion molecule (EpCAM) est exprimée par la majorité des cancers du sein (90%). Sa surexpression est observée dans 40% des cas et a été associée à un mauvais pronostic chez les patientes ayant un envahissement ganglionnaire [6]. L’adecatumumab (MT201) est un anticorps monoclonal recombiné totalement humanisé qui cible de façon spécifique EpCAM. Sa demi-vie est de 14 jours. Les résultats d’une étude de phase Ib (MT201-102) évaluant la toxicité et l’efficacité de l’association docetaxel (100 mg/m2) toutes les 3 semaines et adecatumumab (deux paliers de dose: d’abord 180 mg/m2 puis 550 mg/m2) chez 22 patientes lourdement prétraitées (médiane de lignes de chimiothérapies=3) ont été présentés en poster discussion (Abstract 1009). Le ROO était de 21.1%, le TTP médian était de 165 jours, et il semble exister une corrélation entre le taux de réponse et le taux d’expression d’EpCAM. Ces résultats préliminaires sont très encourageants et doivent être confirmés par des études de phase II.
La famille de kinases SRC (SFK) intervient dans de nombreuses voies de signalisation dans le cancer du sein. Le dasatinib est un puissant inhibiteur des SFK et a montré une activité préclinique dans les modèles in vitro de tumeurs du sein. Deux études portant sur le dasatinib ont été présentées en poster discussion. La première étude (phase II) a évalué l’efficacité du dasatinib en monothérapie chez 68 patientes en progression sous chimiothérapie (Abstract 1011). Les 9 patientes qui ont bénéficié du dasatinib expriment les RH, suggérant un intérêt à associer dasatinib et hormonothérapie chez les patientes hormonosensibles. La deuxième étude (phase I) a évalué la tolérance et l’efficacité de l’association capecitabine (1000 mg/m2 2 fois par jour) et dasatinib (100 mg/j) chez 31 patientes. Six patientes (22%) ont présenté une PR et 9 (33%) une maladie stable (Abstract 1012).
Quelques études évaluant les inhibiteurs de mTOR ont été présentées. Une étude de phase I a évalué l’association de l’everolimus/RAD001 (20-50 mg J1 et J8) et docetaxel (40-45 mg/m2) chez 15 patientes ayant un cancer du sein métastatique (Abstract 1066). Les analyses pharmacocinétiques ont montré une diminution significative des taux plasmatiques de docetaxel lorsqu’il est administré en concomitant avec l’everolimus, rendant l’association telle que prévue dans l’étude non faisable pour la suite du développement. Ces interactions seraient dues au cytochrome CYP3A4 qui métabolise les deux drogues. Il n’a pas été observé de réponse objective, mais 6 patientes ont présenté une maladie stable.
Par ailleurs une étude in vivo a évalué l’efficacité de l’association rapamycine et lapatinib chez des souris athymiques inoculées avec des tumeurs TNBC (Abstract 1055). Cette association a entrainé une réduction significative de la taille des tumeurs comparées à chaque drogue seule. Une des limites de cette étude est l’utilisation de souris athymiques, donc immunodéprimées.
GPNMB (osteoactivine) est une glycoprotéine qui favorise la migration, l’invasion et les métastases dans des modèles précliniques de cancer du sein. Elle est par ailleurs exprimée dans 25-40% des cancers du sein et constitue un facteur pronostique indépendant associé à un risque de rechute élevé. GPNMB est exprimée dans un tiers des TNBC. CR011-vcMMAE est un anticorps monoclonal totalement humanisé qui cible le domaine extracellulaire de GPNMB (CR011) et qui est couplé à un inhibiteur de tubuline (MMAE). Les résultats préliminaires d’une étude de phase I/II évaluant cette nouvelle molécule chez 18 patientes ont montré un ROO à 39% (Abstract 1067).
Au total, les thérapeutiques ciblées semblent prendre une place de plus en plus importante dans le développement des nouvelles drogues dans le cancer du sein métastatique. L’association de recherche de transfert aux essais cliniques est nécessaire pour l’identification de sous-populations de patientes potentiellement sensibles à une drogue donnée.

Bibliographie 

6. Spizzo G, Went P, Dirnhofer S, Obrist P, Simon R, Spichtin H, et al. High Ep-CAM expression is associated with poor prognosis in node-positive breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2004; 86(3):207-13.