Compte rendu ASCO 2009
Revue de presse n°489
  l'actualité hebdo en cancérologie  

du 26 janvier 2010
réalisée avec le soutien
institutionnel de :
Cette revue de presse a été réalisée grâce au soutien institutionnel de CHUGAI PHARMA FRANCE, sous la direction scientifique du Docteur Alain Toledano avec les Docteurs Jean-baptiste Bachet, Marc Bollet, Khaldoun Kerrou, Hanah Lamallem, Christophe Le Tourneau, Yoann Pointreau, Stanislas Ropert, Anne-Marie Ruppert, Benoit You, en toute indépendance et sous la seule responsabilité de DDL médias.

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Cellules tumorales circulantes et TEP au [18F]fluorodeoxyglucose (FDG) prédisent le pronostic des cancers du sein métastatiques.
La détection et le dosage des cellules tumorales circulantes (CTC) et la TEP FDG sont deux parmi les outils les plus prometteurs pour l’évaluation de la réponse thérapeutique des cancers du sein métastatiques (CSM).
Les CTC sont facilement identifiables au niveau du sang périphérique et leur détection et persistance voire leur élévation est associée à un mauvais pronostic sans compter qu’un nombre élevé est corrélée à la progression de la maladie. Par rapport à l’imagerie conventionnelle (IC), l’avantage des CTC est la reproductibilité et la robustesse de la technique ainsi que leur précocité sans compter que les CTC semblent mieux corrélées à la survie globale que l’imagerie anatomique. La TEP FDG est quant à elle, plus sensible que l’IC dans le diagnostic du CSM et son rôle pronostic lors de l’évaluation précoce de la réponse thérapeutique a été rapporté dans les CSM ou localement avancés. De plus, les nouvelles cameras hybrides associant une TDM ont permis une meilleure évaluation de l’extension tumorale et du pronostic.
L’étude publiée il y a quelques mois par De Giorgi et al. (1) de l’équipe du MD Anderson (Houston, Texas, USA) dans le J Clin Oncol a voulu comparer la valeur pronostique respective et combinée de ces deux modalités, au décours du traitement systémique de CSM. Outre la comparaison directe des performances de chaque modalité, l’objectif de cette étude rétrospective était d’essayer d’identifier quelle technique était la plus sensible dans la surveillance prospective des CSM. L’étude a porté sur 115 patientes (pts) avec CSM ayant initié un traitement (TTT) systémique de 2ème ligne ayant bénéficié d’une détection de CTC et d’une TEP FDG de base ainsi qu’à 9 et 12 semaines (mi-TTT). Les pts étaient classées en groupe d’évolution « favorable » ou « défavorable » selon le nombre de CTC (< ou >= 5 CTC/7,5 mL). La réponse métabolique en TEP/TDM FDG était classée selon 4 classes : réponse métabolique complète, réponse métabolique partielle, maladie métabolique stable et progression métabolique, selon les critères proposés par l’EORTC depuis 1999 (2). Le comptage de CTC et la réponse TEP/TDM FDG à mi-TTT étaient comparés et l’analyse univariée ainsi que multivariée étaient réalisées afin d’identifier les facteurs corrélés à la survie.
Parmi les 115 pts inclues, 102 étaient évaluables et présentaient une médiane de survie globale de 14 mois (range 1 à >41 mois). Le taux de CTC était corrélé à la réponse TEP/TDM FDG chez 68 (67%) des 102 pts. En analyse univariée, le taux de CTC à mi-TTT et la TEP/TDM FDG étaient prédictives de la survie globable (p<0,001 et p=0,001, respectivement). Toutefois, la TEP/TDM FDG prédisait la survie globale de façon significative (p=0.0086) chez 31/34 pts (91%) classées « discordantes » c'est-à-dire qui présentaient moins de 5 CTC/7,5 mL à mi-TTT. En analyse multivariée toutefois, seul le taux de CTC à mi-TTT demeurait significatif (p=0,004).
Cette étude rétrospective semble donc valider le taux de CTC au décours du traitement systémique (mi-TTT) comme facteur permettant de prédire de façon précise le pronostic des CSM au delà des modifications métaboliques même si pour les patientes présentant moins de 5 CTC/mL à mi-TTT la TEP/TDM FDG était supérieure.
Les enjeux des études prospectives qui seront sans nul doute menées sont majeurs notamment en terme de modalité la plus sensible et surtout de celle avec le meilleur rapport coût/efficacité, pour l’évaluation thérapeutique des cancers du sein métastatiques. Prenons le pari qu’une certaine complémentarité des deux méthodes ne serait pas une surprise…..Wait and see !
Rédacteur : Khaldoun Kerrou
1. De Giorgi U, Valero V, Rohren E. et al. Circulating Tumor Cells and Positron Emission Tomography/Computed Tomography for Outcome Prediction in Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol 2009 27:3303-3311.
2. Young H, Baum R, Cremerius U, et al. Measurement of clinical and subclinical tumour response using [18F]-fluorodeoxyglucose and positron emission tomography: review and 1999 EORTC recommendations. European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) PET Study Group. Eur J Cancer 1999 35:1773- 1782
 
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Actualisation positive pour la chimiothérapie adjuvante des cancers bronchiques précoces dans l'essai JBR-10.
La chirurgie est primordiale dans la prise en charge des CBNPC. Dans les stades opérables II et IIIA, plusieurs essais randomisés ont montré un bénéfice en survie avec une chimiothérapie adjuvante à base de sels de platine. Cependant les données d’actualisation (IALT 90 mois et CALGB 96 33) ne confirment pas le bénéfice en survie de cette chimiothérapie. En effet celle-ci est associée à une toxicité importante, notamment vasculaire. Celle-ci devient non négligeable chez les patients âgés avec un terrain vasculaire fragile.
Le JBR-10 est un essai de phase III qui randomise, dans les stades précoces (stade IB (tumeur >3 cm, N-, soit 219 patients) et stade II (T1T2N1 soit 263 patients), le bénéfice d’une chimiothérapie adjuvante après chirurgie complète par 4 cycles de platine/vinorelbine (242 patients dans le bras avec chimiothérapie et 240 patients dans le bras sans chimiothérapie). A 5 ans, le bénéfice absolu en survie globale était de 15% dans le bras chimiothérapie adjuvante, sans bénéfice retrouvé dans le sous groupe de patients avec un stade IB (pas de ganglion envahi). Cet article rapporte l’actualisation de cet essai avec les données de survie à long terme, avec un suivi médian est de 9,3 ans (5,8 à 13,8 ans).
L’actualisation de la survie globale confirme le bénéfice à 5 ans, avec un bénéfice absolu de 11%. Chez les patients avec une maladie de stade II la médiane de survie est de 3,6 ans dans le bras sans chimiothérapie et de 6,8 ans dans le bras avec chimiothérapie. Dans le sous groupe de stade IB, il n’y a pas de bénéfice à la chimiothérapie adjuvante. Il est cependant décrit un avantage à la chimiothérapie chez les patients de stade IB qui ont une tumeur> 4 cm.
Plus de 3/4 des décès sont en rapport avec la maladie et/ou la toxicité des traitements. La probabilité de décéder du cancer après chimiothérapie adjuvante est significativement diminuée.
Le nombre de décès d’origine cardiaque, vasculaire ou respiratoire est identique dans les 2 bras. Une corrélation de la réponse au traitement au statut Kras a été recherchée et non retrouvée. Une tendance est décrite avec un bénéfice à la chimiothérapie chez les patients non mutés.
Avec un suivi très long pour la prise en charge des cancers pulmonaire de stade précoce, cet essai confirme le bénéfice d’une chimiothérapie adjuvante pour les stades II, une tendance favorable pour les stades IB. Des données plus précises (taille, données moléculaires) permettront d’affiner ces indications.
Rédacteur : Hanah Lamallem
> Charles A. Butts et coll. Randomized Phase III Trial of Vinorelbine Plus Cisplatin Compared With Observation in Completely Resected Stage IB and II Non–Small-Cell Lung Cancer: Updated Survival Analysis of JBR-10. Journal of Clinical Oncology, Vol 28, No 1 (January 1), 2010: pp. 29-34
 
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Le tamoxifène devrait-il être prescrit seulement chez les patients avec un CYP2D6 fonctionnel ?
Le tamoxifène (TMX) exerce son activité anticancéreuse via ses métabolites, endoxifène et 4-hydroxy- tamoxifène. Le premier composé est issu de l’oxydation de la molécule mère par le CYP2D6. Or cette enzyme est caractérisée par un polymorphisme génétique associé avec des activités enzymatiques variables (normal, intermédiaire, faible ou ultrarapide). Schroth et al. ont rétrospectivement étudié l’efficacité du TMX en fonction du génotype du CYP2D6 à partir des données de 1325 patientes traitées aux USA ou en Allemagne pour un cancer du sein ER+ de stade I à III entre 1986 et 2005. L’ADN du sang ou de la tumeur était génotypé pour le CYP2D6 (allèles *10 et *41 homozygotes ou hétérozygotes associés à une activité réduite, allèles *3, *4, *5 homozygotes ou hétérozygotes associés à une activité nulle). Les patientes étaient ensuite classées dans 3 groupes selon l’intensité de l’activité métabolique de CYP2D6 :
1) activité enzymatique complète (n=609),
2) intermédiaire (n=637) ou
3) faible (n=79).
Les taux de rechute à 9 ans étaient de 14.9% dans le groupe 1); 20.9% dans le groupe 2) et 29.0% dans le groupe 3). L’augmentation du risque de rechute était significatif dans le groupe 2) vs 1) (HR=1.40, IC 95%=1.04-1.90, p=0.03) et 3) vs 1) (HR=1.90, IC95%=1.10-3.28, p=0.0.2). La survie sans maladie ajustée sur modèle de Cox était significativement réduite dans le groupe combiné 2) + 3) par rapport au groupe 1) (HR=1.29, IC95%=1.03-1.61). En revanche la survie globale n’était pas significativement différente entre les bras. Les auteurs ont comparé les réductions de risque de rechute en fonction du génotype (activité CYP2D6 complète vs pauvre HR=2.12, IC95%=1.10-3.28) ou du traitement dans l’essai ATAC (TMX vs anastrozole : HR=1.31, IC95%=1.15-1.49). Au moyen de tests statistiques, ils démontrèrent que les patientes avec CYP2D6 normal traitées par TMX avaient la même survie sans rechute que les patientes traitées par anastrozole.
Les auteurs concluent que la réduction du risque de rechute offerte par le TMX est plus faible chez les patientes ayant un génotype de CYP2D6 associé à une activité enzymatique réduite, que chez les patientes présentant une activité normale de CYP2D6.
En résumé, le génotype de CYP2D6, enzyme essentielle à la transformation du TMX en endoxifène, est un facteur prédictif de l’efficacité du TMX (mais non pronostique d’après les auteurs). Les patientes avec un génotype non-fonctionnel ont un risque de rechute presque deux fois supérieur aux patientes avec un génotype fonctionnel. Il apparait donc que ces patientes ne devraient pas recevoir de TMX. De plus les auteurs suggèrent que les patientes avec un CYP2D6 normalement fonctionnel pourraient bénéficier autant du TMX que de l’anastrozole en termes de rechute. Alors à quand le génotypage systématique des patientes ER+ ?
Rédacteur : Benoit You
> Schroth W, Goetz MP, Hamann U, Fasching PA, Schmidt M, Winter S, Fritz P, Simon W, Suman VJ, Ames MM, Safgren SL, Kuffel MJ, Ulmer HU, Boländer J, Strick R, Beckmann MW, Koelbl H, Weinshilboum RM, Ingle JN, Eichelbaum M, Schwab M, Brauch H. Association between CYP2D6 polymorphisms and outcomes among women with early stage breast cancer treated with tamoxifen. JAMA. 2009 Oct 7;302(13):1429-36
 
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Chimiothérapie adjuvante après résection de métastases hépatiques de cancer colorectal : le FOLFIRI n’est pas supérieur au LV5FU2.
La chirurgie des métastases hépatiques de cancer colorectal (MHCCR) est devenu un standard thérapeutique ces dernières années. Chez les patients avec des métastases d’emblée résécables, la résection de celles-ci permet d’obtenir des taux de survie globale à 5 ans de 25% à 30% selon les études. Les résultats de l’essai 40983 de l’EORTC ont montré que l’administration d’une chimiothérapie péri-opératoire de type FOLFOX4 permettait d’augmenter la survie sans progression par rapport à la chirurgie seule. (2) Dans cette étude de phase III randomisée, les auteurs ont comparé deux types de chimiothérapie adjuvante chez des patients opérés de MHCCR.
Les patients inclus devaient avoir eu une résection R0 de leur tumeur primitive et de leurs MHCCR. La chimiothérapie adjuvante devait débuter dans les 3 à 8 semaines suivant la chirurgie hépatique. Les patients étaient randomisés entre un bras LV5FU2s et un bras FOLFIRI, pour un total de 12 cycles, 1 cycle tous les 14 jours.
De décembre 2001 à juillet 2006, 306 patients ont été inclus dans cette étude, 153 par bras. Les caractéristiques des patients à l’inclusion étaient : sexe masculin 62% ; OMS 0-1 : 97% et 2 : 3% ; nombre de métastases hépatiques 1 : 64%, 2-4 : 33% et > 4 : 3% ; délai entre la chirurgie du primitif et le diagnostic des MHCCR < 1 an : 62% et > 1 an : 38% ; antécédent de chimiothérapie adjuvante après résection du primitif : 38% ; site du primitif côlon : 43%, charnière recto-sigmoïdienne : 32% et rectum : 25%.
82% des patients du bras LV5FU2s et 75% de ceux du bras FOLFIRI reçurent les 12 cycles de chimiothérapie prévus. Les principales causes d’arrêt du traitement étaient une récidive de la maladie (LV5FU2s 10% vs FOLFIRI 5%) et le retrait du consentement (2% vs 8%). Les patients du bras FOLFIRI eurent plus de réduction de dose (18% vs 49%) et plus de report de cure (54% vs 61%). Les effets secondaires les plus fréquents étaient gastro-intestinaux et hématologiques, et étaient plus fréquents et plus sévères dans le bras FOLFIRI. Les effets secondaires de grade 3-4 étaient de respectivement 30% et 47% dans les bras LV5FU2s et FOLFIRI dont des neutropénies dans 7% et 23% des cas, et des diarrhées dans 7% et 14% des cas.
La durée de suivi médiane était similaire dans les deux bras et d’environ 42 mois. Les survies sans récidive n’étaient pas différentes, 21,6 mois dans le bras LV5FU2s vs 24,7 mois dans le bras FOLFIRI. Les taux de survie sans récidive à 2 ans étaient de respectivement 46% et 51%, et les taux de survie globale à 3 ans de 72% et 73%. En analyse multivariée, il existait une tendance à une augmentation de la survie sans récidive chez les patients du bras FOLFIRI [HR=0,89 ; IC 95% : 0,66-1,19 ; p=0,44]. Les facteurs de bon pronostic indépendants pour la survie sans récidive étaient : un délai > 1 an entre la chirurgie du primitif et le diagnostic des MHCCR [HR=0,59 ; IC 95% : 0,41-0,84 ; p=0,003] et la présence d’une seule métastase hépatique [HR=0,74 ; IC 95% : 0,55-1,00 ; p=0,05]. Les patients qui avaient déjà reçu une chimiothérapie adjuvante après la résection du primitif avaient une moins bonne survie sans récidive [HR=1,39 ; IC 95% : 1,00-1,95 ; p=0,053].
En conclusion, dans cette étude, le FOLFIRI n’est pas supérieur au LV5FU2s comme chimiothérapie adjuvante chez les patients avec des MHCCR réséqués. Même si il n’a pas été comparé à un bras à base de 5FU, l’administration de FOLFOX4 en péri-opératoire reste donc le standard actuel chez ces patients.
Rédacteur : Jean-Baptiste Bachet
1. Ychou M, Hohenberger W, Thezenas S, et al. A randomized phase III study comparing adjuvant 5-fluorouracil/folinic acid with FOLFIRI in patients following complete resection of liver metastases from colorectal cancer. Ann Oncol 2009 ;20 :1964-1970.
2. Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC intergroup trial 40983) : a randomised controlled trial. Lancet 2008 ;371 :1007-1016.
 
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