Compte rendu ASCO 2009
Revue de presse n°492
  l'actualité hebdo en cancérologie  

du 16 février 2010
réalisée avec le soutien
institutionnel de :
Cette revue de presse a été réalisée grâce au soutien institutionnel de CHUGAI PHARMA FRANCE, sous la direction scientifique du Docteur Alain Toledano avec les Docteurs Jean-baptiste Bachet, Marc Bollet, Khaldoun Kerrou, Hanah Lamallem, Christophe Le Tourneau, Yoann Pointreau, Stanislas Ropert, Anne-Marie Ruppert, Benoit You, en toute indépendance et sous la seule responsabilité de DDL médias.

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Phase II de chimiothérapie adjuvante intra-artérielle et systémique après résection de métastases hépatiques de cancer colorectal.
La résection des métastases hépatiques de cancer colorectal fait désormais partie intégrante de la stratégie thérapeutique. Après chirurgie seule, les taux de survie globale à 5 ans et 10 ans sont de l’ordre de 30% et 20%, respectivement. Le premier site de récidive en fréquence est hépatique. L’administration d’une chimiothérapie péri-opératoire de type FOLFOX4 permet d’augmenter la survie sans récidive des patients opérés avec un taux de survie sans récidive à 2 ans de l’ordre de 45%(2). Dans cette étude, les auteurs ont évalué une combinaison de chimiothérapie adjuvante intra-artérielle et systémique après résection de métastases hépatiques.
Le protocole de chimiothérapie adjuvante comportait l’administration d’une chimiothérapie intra-artérielle avec 0,2 mg/kg/jour de floxuridine de J1 à J14 alternée avec une chimiothérapie systémique comportant 130 mg/m² d’oxaliplatine à J22 et 1700 mg/m² de capécitabine de J22 à J36, un cycle toutes les 6 semaines, pour 4 cycles au total. Après ces 4 cycles, les patients recevaient deux cycles supplémentaires de chimiothérapie systémique seule, un cycle toutes les 3 semaines. Le critère de jugement principal était le taux de survie globale à 2 ans qui devait être supérieur à 85%.
123 patients furent préenregistrés puis opérés. Parmi eux, 47 patients n’eurent pas une résection R0 et 21 patients ne purent débuter l’étude pour diverses raisons. Au total, seuls 55 patients (45%) initièrent le protocole. La dose de capécitabine fut réduite en cours d’étude, de 2000 mg/m² à 1700 mg/m², en raison d’un taux de diarrhée de grade 3 élevé (47%).
Les caractéristiques des 55 patients traités étaient : âge médian < 60 ans (34-79) ; indice de performance OMS 0 : 65% (n=36) et 1 : 33% (n=18)  ; métastases hépatiques : bi lobaires 24% (n=13), >2 uni lobaires 24% (n=13) et unique 52% (n=29) ; complications postopératoires 11% (n=6) ; complications liées au cathéter intra-artériel 9% (n=3).
Après une médiane de suivi de 4,8 ans, une récidive était survenue chez 30 patients (55%) dont 11 récidives hépatiques (20%). La durée de temps jusqu’à récidive était de 2,7 ans. Les taux de survie sans récidive et globale à 2 ans était de 59,7% et 88%, respectivement.
Concernant la tolérance, 32 (58%) des 55 patients eurent au moins un effet secondaire de grade 3 possiblement lié au traitement. 14 patients (25%) eurent une complication liée au cathéter mais seuls 4 patients (7%) ne purent recevoir la chimiothérapie intra-artérielle.
A la dose de 2000 mg/m² de capécitabine, le nombre médian de cycles reçus était de 6 (1-6). Les doses intensité de floxuridine, capécitabine et oxaliplatine étaient de 75%, 78%-84% et 75%-100%, respectivement. A la dose réduite de 1700 mg/m² de capécitabine, le nombre médian de cycles reçus était de 6 (2-6). Les doses intensité de floxuridine, capécitabine et oxaliplatine étaient de 79%, 88%-96% et 93%-100%, respectivement.
En conclusion, l’objectif principal de cette étude de phase II a été atteint avec un taux de survie globale à 2 ans supérieur à 85%. La tolérance de ce protocole était satisfaisante. La chimiothérapie adjuvante intra-artérielle devait être évaluée dans un essai de phase III randomisé mais celui-ci a été fermé précocement en raison de difficultés d’inclusion. Compte tenu du déclin d’utilisation de la chimiothérapie intra-artérielle, il n’est pas sûr qu’un essai de phase III ait lieu dans cette indication.
Rédacteur : Jean-Baptiste Bachet
1. Alberts SR, Roh MS, Mahoney MR, et al. Alternating systemic and hepatic artery infusion therapy for resected liver metastases from colorectal cancer: a North Central Cancer Treatment Group (NCCTG)/National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) phase II intergroup trial, N9945/CI-66. J Clin Oncol 2010, 28:853-858.
2. Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet 2008, 371:1007-1016.
 
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La chimiothérapie néoadjuvante a un avenir dans le cancer du rectum.
Le bénéfice d’une chimiothérapie adjuvante n’a jamais été clairement démontré dans le cancer du rectum. Dans l’essai 22921 de l’EORTC(2), l’administration d’une chimiothérapie adjuvante à base de 5-fluorouracile (5FU) n’améliorait pas la survie globale. Néanmoins, seule une minorité des patients (42,9%) l’avaient reçu et la faisabilité de celle-ci après la séquence radiochimiothérapie-chirurgie pose question. Dans cette étude de phase II randomisée, les auteurs ont comparé un bras « expérimental » avec une séquence chimiothérapie néoadjuvante - radiochimiothérapie - chirurgie à un bras « classique » avec une séquence radiochimiothérapie – chirurgie - chimiothérapie adjuvante.
Les critères d’inclusion pour les tumeurs du rectum étaient : une marge circonférentielle < 2 mm à l’IRM préopératoire, Tumeur T3 du bas rectum (≤ 6 cm de la marge anale), Tumeur T4 résécable, et Tumeur T3N+.
La radiochimiothérapie préopératoire consistait en 50,4 Gy administrés par fraction de 1,8 Gy par jour, 5 jours par semaine, avec administration concomitante de capécitabine (825 mg/m² deux fois par jour, 5 jours sur 7, pendant 5 semaines) et d’oxaliplatine (50 mg/m² à J1, une fois par semaine, pendant 5 semaines).
La chimiothérapie néoadjuvante et adjuvante consistait en l’administration de 2000 mg/m² /jour de capécitabine pendant 14 jours et de 130 mg/m² d’oxaliplatine à J1, un cycle tous les 21 jours (protocole CAPOX). Les patients du bras expérimental recevaient 4 cycles en néoadjuvant et les patients du bras classique avec une résection R0 ou R1 recevaient 4 cycles en adjuvant.
La chirurgie comportait systématiquement une exérèse complète du mésorectum.
De Mai 2006 à Décembre 2007, 108 patients ont été inclus dans cette étude, 52 dans le bras classique et 56 dans le bras expérimental. Après randomisation, les patients du bras expérimental avaient plus souvent une tumeur T4 (13%vs 6%) ou T3 (11% vs 2%), par contre, ceux du bras classique avaient plus souvent une marge circonférentielle envahie (10% vs 0%). En prenant en compte les patients ayant eu une réduction de dose, les patients du bras expérimental complétèrent significativement plus l’étude que ceux du bras classique (91% vs 54% ; p<0,0001).
89% (n=46) des patients du bras classique et 96% (n=54) de ceux du bras expérimental furent opérés. En intention de traiter, une réponse pathologique complète fut obtenue chez 7 patients du bras classique (13%) et 8 patients (14%) du bras expérimental. Il n’existait pas non plus de différence pour le taux de « downstaging » (58% vs 43%), de résection R0 (87% vs 86%) ou les réponses histologiques évaluées avec le score TRG (« Tumor Regression Grade »).
Le taux de complications postopératoires n’était pas différent entre les deux bras. Seuls 28 patients (57%) du bras classique reçurent les 4 cycles de CAPOX prévus en adjuvant alors que 51 patients (94%) du bras expérimental reçurent les 4 cycles en néoadjuvant (p<0,0001). Durant la radiochimiothérapie, les effets secondaires de grade 3-4 n’étaient pas différents entre les deux bras, par contre, ils étaient significativement augmentés durant la chimiothérapie adjuvante par rapport à la chimiothérapie néoadjuvante (54% vs 19% ; p=0,0004). Les doses intensité relatives reçues de capécitabine et d’oxaliplatine étaient significativement supérieures dans le bras expérimental.
Après une médiane de suivi de 22 mois, les survies sans récidive et globale n’étaient pas différentes entre les deux bras.
En conclusion, la chimiothérapie néoadjuvante n’augmente pas les taux de réponse histologique et de résection R0 mais est associée à une meilleure tolérance et dose intensité que la chimiothérapie adjuvante. L’évaluation d’une telle stratégie thérapeutique dans un essai de phase III est souhaitable car elle pourrait permettre d’améliorer le pronostic des patients avec un cancer du rectum.
Rédacteur : Jean-Baptiste Bachet
1. Fernández-Martos C, Pericay C, Aparicio J, et al. Phase II, randomized study of concomitant chemoradiotherapy followed by surgery and adjuvant capecitabine plus oxaliplatin (CAPOX) compared with induction CAPOX followed by concomitant chemoradiotherapy and surgery in magnetic resonance imaging-defined, locally advanced rectal cancer: Grupo Cáncer de Recto 3 Study. J Clin Oncol 2010, 28:859-865.
2. Bosset JF, Collette L, Calais G, Mineur L, Maingon P, Radosevic-Jelic L, et al. Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer. N Engl J Med 2006 ;355 :1114-1123.
 
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Chimiosensibilité des cancers du sein BRCA1 mutés.
Les tumeurs mammaires BRCA1 mutées sont-elles sensibles à la chimiothérapie ? Le profil de réponse varie-t-il avec les molécules utilisées ? Il est possible d’apporter des éléments de réponse en étudiant les taux de réponse histologique complète après chimiothérapie néoadjuvante.
Les tumeurs BRCA1 ont un profil proche des tumeurs basal like, triple négative, de haut grade voire de type médullaire. Ces formes histologiques sont souvent associées à des pronostics péjoratifs. La mutation BRCA1 est associée à un défaut de réparation de l’ADN faisant suspecter chez ces tumeurs une certaine chimiosensibilité, notamment aux agents alkylants tels que les sels de platine. Cependant, les données rétrospectives publiées montrent des résultats variables.
Cet article rapporte les résultats d’une étude rétrospective polonaise qui étudie le taux de réponse histologique complète (pCR) après chimiothérapie néoadjuvante d’une population avec un cancer du sein BRCA1 muté traité sur différentes périodes.
Un fichier national répertorie depuis 1997 les cas de cancers du sein à partir de 18 centres dans l’ensemble du pays. Parmi les 9338 patients répertoriés (données cliniques et données de traitement), 6903 ont eu un prélèvement sanguin. Les 3 mutations BRCA1 les plus fréquentes ont été recherchées chez les patientes à risque.
Ainsi entre 1996 et 2008, 102 patientes avec un cancer du sein BRCA1 muté ont eu une chimiothérapie néoadjuvante. 15 patientes avaient déjà été traitées pour un cancer du sein controlatéral.
Elles avaient toutes un bilan pré chimiothérapie et un bilan d’évaluation avec 4 cures.
L’âge médian au diagnostic était de 42,1 ans (26 à 50 ans). 67% des patientes avaient cliniquement un envahissement ganglionnaire. 85% des patientes étaient RE-, 77% étaient RP- et 59% Her2-. Le statut Her2 n’était pas connu dans 28% des cas.
14 patientes ont reçu du CMF, 23 patientes ont reçu un AC (adriamycine cyclophosphamide), 28 patientes ont reçu un FAC, 25 patientes un AT (adriamycine docétaxel) et 12 patientes ont été inclues dans un essai qui utilisait du cisplatine (75 mg/m² J1 J21).
Sur l’ensemble de la population il a été observé 24 réponses histologiques complètes soit 23,5% de la population. Le taux de réponse complète est corrélé à la survie.
1 pCR dans la population CMF (7%), 2 dans la population AT (8%). Le taux pCR le plus élevé concerne les patientes dans le groupe cisplatine (10 pCR soit 83% de réponse complète). Dans ce groupe, 1 patiente a reçu seulement 2 cycles de chimiothérapie, les autres ont reçu les 4 cycles prévus.
Il n’y a pas de facteurs prédictifs de réponse statistiquement significatif : une tendance pour une bonne réponse à la chimio si la lésion est <2 cm, tumeurs de grade III, Her2-.
Les études comparables publiées concernent peu de patients mais montraient des taux de réponses histologiques complètes plus importants.
Au total les résultats intéressants en termes de réponse histologique sont ceux obtenus avec l’utilisation du cisplatine et des anthracyclines (inhibiteurs de topoisomérases II), molécules ayant un effet direct sur la réplication de l’ADN. Il serait intéressant de les associer avec d’autres inhibiteurs de la réparation de l’ADN tels que les Poly ADP-ribose polymérases (PARP). Des essais utilisant des sels de platines et ou des inhibiteurs de PARP sont ou vont être développés dans cette population de patientes triple négative, dans lesquels seront inclus les patientes BRCA1 mutées.
Rédacteur : Hanah Lamallem
> Tomasz Byrski et coll. Pathologic Complete Response Rates in Young Women With BRCA1-Positive Breast Cancers After Neoadjuvant Chemotherapy. Journal of Clinical Oncology, Vol 28, No 3 (January 20), 2010: pp. 375-379
 
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Cancer de la prostate localisé : pouvons-nous proposer un traitement local après 75 ans ?
Il est classique de dire qu’il n’y a pas de bénéfice à traiter un patient avec un cancer localisé de prostate si son espérance de vie est inférieure à 10 ans. Ainsi aux Etats Unis, le dépistage du cancer de la prostate s’arrête à 75 ans, sans tenir compte de l’état général des patients. Cependant dans des maladies avec un risque intermédiaire ou à haut risque, selon la classification d’AMICO, chez des patients OMS 0/1, nous ne savons pas si un traitement local par radiothérapie ou hormono-radiothérapie peut apporter un bénéfice en survie.
Pour apporter des éléments de réponse à cette question, une analyse d’un groupe de patients inclus dans un essai randomisé a été réalisée :
L’essai randomisé DFCI 95-096 a inclus de décembre 1995 à Avril 2001, 206 hommes avec un cancer localisé de la prostate (T1b à T2b N0 M0 de AJCC 1992, avec au moins un critère défavorable : PSA> 10 ng/ml (mais < 40 ng/ml), score de Gleason 7-10 (relecture centralisée des biopsies), extension à la capsule ou aux vésicules séminales sur l’IRM) qui a comparé une radiothérapie seule à 70 Gy sur le planning target volume (PTV) versus radiothérapie 70 Gy associée à une hormonothérapie de 6 mois (analogue de la LHRH). Un recueil de toutes les comorbidités (un score des comorbidités était établit avant randomisation avec l’échelle ACE 27) a été réalisé ainsi que la détermination de l’espérance de vie au moment du diagnostic indépendamment du diagnostic de cancer de la prostate.
Parmi les 206 patients inclus, 157 patients (âges médian 72,4 ans dont 78 patients avaient plus de 72,4 ans) présentaient peu ou pas de comorbidités, 49 patients (âges médians 73 ans dont 24 patients avaient plus de 73 ans) présentaient des comorbidités sévères.
Le suivi médian est de 7,6 ans.
Dans la population des patients sans ou avec peu de comorbidités et âgés de plus de 72,4 ans, après ajustement des différents paramètres (PSA, stade clinique, Gleason) la mortalité globale à 8 ans est inférieure dans le bras RT+HT comparativement au bras RT seule (16,5% vs 41,4%).
Dans la population des patients avec comorbidités et âgés de plus de 73 ans, la mortalité globale à 8 ans est supérieure dans le bras RT+HT, avec une augmentation des décès d’origine cardiovasculaire.
Cette analyse de l’essai montre, mais cela reste à confirmer, un éventuel bénéfice à proposer des traitements « lourds » associant RT et HT chez des patients âgés atteints de cancers de la prostate localisé de risque intermédiaire ou à haut risque, s’ils présentent peu ou pas de comorbidités. Finalement ces résultats rejoignent la notion importante d’espérance de vie au moment du diagnostic, avant de proposer un traitement, ainsi que l’importance du bilan et de l’évaluation préthérapeutique (bilan des comorbidités et/ou oncogériatrique). Faut-il cependant élargir le dépistage, mieux le cibler ? A suivre...
Rédacteur : Hanah Lamallem
> Nguyen Paul L, D’Amico et coll. Survival following radiation and androgen suppression therapy for prostate cancer in healthy older men: implications for screening recommendations. IJROBP vol 76 : 337-341, January 2010.
 
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